Nedd8-Activating Enzyme Is a Druggable Host Dependency Factor of Human and Mouse Cytomegalovirus

人类巨细胞病毒会导致免疫力不足的个体患病。巨细胞病毒利用泛素蛋白酶体途径来操纵受感染细胞的蛋白质组。蛋白酶体降解泛素化的蛋白质。cullin RING 泛素连接酶 (CRL) 家族调节许多重要蛋白质的稳定性。如果 CRL 中的 cullin 用 Nedd8 修饰（“neddylated”），则 CRL 具有酶活性，而缺乏 Nedd8 修饰的 CRL 则无活性。Nedd8 激活酶 (NAE) 对于 neddylation 是必不可少的。通过与 NAE 结合并抑制 neddylation，药物 MLN4924 (pevonedistat) 导致 CRL 失活和 CRL 靶蛋白稳定。我们发现 MLN4924 对巨细胞病毒具有有效的抗病毒活性，表明 NAE 可能是可成药的宿主依赖因子 (HDF)。然而，MLN4924 是一种与 AMP 相关的核苷类似物，除了 NAE 抑制外，MLN4924 的抗病毒活性可能还受到脱靶效应的影响。为了测试 NAE 是否确实是 HDF，我们评估了新型 NAE 抑制剂 TAS4464，并观察到对小鼠和人类巨细胞病毒的有效抗病毒活性。此外，我们培养了 MLN4924 抗性细胞克隆，并表明 MLN4924 和 TAS4464 在这些细胞中失去了抗病毒活性。我们的结果表明 NAE、neddylation 过程和 CRL 是巨细胞病毒的可药物化 HDF。我们评估了新型 NAE 抑制剂 TAS4464 并观察到对小鼠和人类巨细胞病毒的有效抗病毒活性。此外，我们培养了 MLN4924 抗性细胞克隆，并表明 MLN4924 和 TAS4464 在这些细胞中失去了抗病毒活性。我们的结果表明 NAE、neddylation 过程和 CRL 是巨细胞病毒的可药物化 HDF。我们评估了新型 NAE 抑制剂 TAS4464 并观察到对小鼠和人类巨细胞病毒的有效抗病毒活性。此外，我们培养了 MLN4924 抗性细胞克隆，并表明 MLN4924 和 TAS4464 在这些细胞中失去了抗病毒活性。我们的结果表明 NAE、neddylation 过程和 CRL 是巨细胞病毒的可药物化 HDF。 

文献地址：https://www.mdpi.com/1999-4915/13/8/1610